ABSTRACT
INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de bendamustina en el tratamiento de macroglobulinemia de Waldenström que ha progresado a tres líneas de tratamiento, incluyendo un esquema con rituximab. La macroglobulinemia de Waldenström (MW) es un linfoma linfoplasmocitoide (LLP) no Hodgkin con presencia de gamopatía monoclonal de inmunoglobulina M (IgM) y cualquier grado de infiltración de la médula ósea. Esta es una enfermedad rara, definida como aquella que se presenta en no más de 5 en 10,000 personas, siendo más común en hombres que en mujeres. En EsSalud, los expertos hematólogos del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins manifiestan que, en dicho establecimiento de salud, se observan aproximadamente dos casos nuevos al año. La MW es una enfermedad indolente, por lo que no se requiere tratamiento en pacientes asintomáticos. Para pacientes sintomáticos, EsSalud cuenta con rituximab, dexametasona, ciclofosfamida, talidomida, vincristina, doxorubicina y prednisona, los cuales son utilizados en las siguientes combinaciones: rituximab, dexametasona y ciclofosfamida (DRC); talidomida, dexametasona y ciclofosfamida (CTD); y rituximab, ciclofosfamida, vincristina, doxorubicina y prednisona (R-CHOP). A pesar de las tasas altas de respuesta con dichos medicamentos, existe una proporción de pacientes cuya enfermedad progresa al tratamiento. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de bendamustina en el tratamiento de macroglobulinemia de Waldenström en las bases de datos de PubMed, TRIPDATABASE y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Instituto de Evaluación de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS), Instituto de Evaluación de Tecnología en Salud (IETS); y especializados en hematología como American Society of Hematology (ASH), International Society of Hematology (ISH), Europan Hematology Association (EHA). RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de bendamustina en el tratamiento de MW. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: Las GPC identificadas muestran recomendaciones heterogéneas con respecto al uso de bendamustina como segunda o subsecuente línea de tratamiento en MW. Así, solo una de las tres recomienda bendamustina como una alternativa posible, más no preferida, en la población de interés del dictamen, las otras dos solo la recomiendan en primera línea. No se identificaron ensayos clínicos aleatorizados que evaluaran la eficacia y seguridad de bendamustina en pacientes con MW refractaria o progresiva. Se encontró únicamente un estudio observacional que no permite conocer el impacto del uso de bendamustina sobre la calidad de vida, y no muestra un beneficio sobre la SG ni la SLP que pueda ser atribuido al uso del medicamento. Adicionalmente, reporta que entre los eventos adversos se muestra la ocurrencia de infecciones serias, e incluso muerte asociada al tratamiento. En conclusión, la evidencia identificada a la fecha no permite conocer el beneficio del uso de bendamustina en el tratamiento de pacientes con MW refractaria o progresiva. Además, esta deja ver que el balance riesgo beneficio del uso del medicamento es aún incierto. Esto se ve reflejado en las recomendaciones heterogéneas de las GPC, donde solo en un caso de tres se recomendó su uso en la población mencionada, y no se encontró dentro de las alternativas preferidas. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI no aprueba el uso de bendamustina en pacientes con macroglobulinemia de Waldenström progresiva o refractaria a al menos tres líneas de tratamiento previo, incluido un esquema con rituximab.
Subject(s)
Humans , Waldenstrom Macroglobulinemia/drug therapy , Bendamustine Hydrochloride/therapeutic use , Rituximab/adverse effects , Efficacy , Cost-Benefit AnalysisABSTRACT
INTRODUCCIÓN: La macroglobulinemia de Waldenstróm (MW) es un linfoma linfoplasmocitoide (LLP) no Hodgkin con presencia de gamopatía monoclonal de inmunoglobulina M (IgM) y cualquier grado de infiltración de la médula ósea. Esta es una enfermedad rara, definida como aquella que se presenta en no más de 5 en 10,000 personas, siendo más común en hombres que en mujeres. En EsSalud, los expertos hematólogos del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins manifiestan que, en dicho establecimiento de salud, se observan aproximadamente dos casos nuevos al año. La MW es una enfermedad indolente, por lo que no se requiere tratamiento en pacientes asintomáticos. Para pacientes sintomáticos, EsSalud cuenta con rituximab, dexametasona, ciclofosfamida, talidomida, vincristina, doxorubicina y prednisona, los cuales son utilizados en las siguientes combinaciones: rituximab, dexametasona y ciclofosfamida (DRC); talidomida, dexametasona y ciclofosfamida (CTD); y rituximab, ciclofosfamida, vincristina, doxorubicina y prednisona (R-CHOP). A pesar de las tasas altas de respuesta con dichos medicamentos, existe una proporción de pacientes cuya enfermedad progresa al tratamiento. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Bendamustina es un agente alquilante compuesto por un grupo 2-cloroetilamina, una cadena lateral de ácido butírico, y un anillo benzimidazol. Dicha composición le confiere a bendamustina propiedades tanto de agente alquilante gracias al grupo 2- cloroetilamina, como propiedades antimetabólicas dadas por el anillo benzimidazol. Por su parte la cadena de ácido butírico hace que esta molécula sea soluble en agua. El efecto antineoplásico de bendamustina se da a través de dos mecanismos, uno es estimulando la vía apoptótica regular, y el otro es a través de la inhibición del punto de control mitótico que tiene como consecuencia fallas en la división celular (Cheson and Leoni 2011; Leoni and Hartley 2011). METODOLOGIA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de bendamustina en el tratamiento de macroglobulinemia de Waldenstróm en las bases de datos de PubMed, TRIPDATABASE y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Instituto de Evaluación de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS), Instituto de Evaluación de Tecnología en Salud (IETS); y especializados en hematología como American Society of Hematology (ASH), International Society of Hematology (ISH), Europan Hematology Association (EHA). RESULTADOS: Las guías de práctica clínica (GPC) identificadas muestran recomendaciones heterogéneas con respecto al uso de bendamustina como segunda o subsecuente línea de tratamiento en MW. Así, solo una de las tres recomienda bendamustina en la población de interés del dictamen, las otras dos solo la recomiendan en primera línea. No se identificaron ensayos clínicos aleatorizados que evaluaran la eficacia y seguridad de bendamustina en monoterapia en pacientes con MW refractaria o progresiva. Se encontró únicamente un estudio observacional que no permite conocer el beneficio atribuible al uso de bendamustina sobre las variables de relevancia desde la perspectiva del paciente, principalmente por la ausencia de grupo control. Adicionalmente, el estudio reporta entre los eventos adversos la ocurrencia de neutropenia y mielosupresión en alta frecuencia, además de infecciones serias como neumonía, e incluso una muerte asociada al tratamiento. Los resultados de eventos adversos, adicionados a la incertidumbre con respecto a la eficacia, indican que el balance riesgo beneficio del tratamiento es incierto. CONCLUSIÓN: La evidencia identificada a la fecha no permite conocer el beneficio del uso de bendamustina en el tratamiento de pacientes con MW refractaria o progresiva. Además, esta deja ver que el balance riesgo beneficio del uso del medicamento es aún incierto. Esto se ve reflejado en las recomendaciones heterogéneas de las GPC, donde solo en un caso de tres se recomendó su uso en la población mencionada, y no se encontró dentro de las alternativas preferidas. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI no aprueba el uso de bendamustina en pacientes con macroglobulinemia de Waldenstróm progresiva o refractaria a al menos tres líneas de tratamiento previo, incluido un esquema con rituximab.
Subject(s)
Humans , Bendamustine Hydrochloride/therapeutic use , Rituximab/therapeutic use , Waldenstrom Macroglobulinemia/drug therapy , Cost-Benefit Analysis , Technology Assessment, BiomedicalABSTRACT
INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de ibrutinib en el tratamiento de macroglobulinemia de Waldenström/linfoma linfoplasmocitoide. La macroglobulinemia de Waldenström (MW) es un desorden de los linfocitos B maduros asociada al linfoma linfoplasmocitico (LLP), y caracterizada por presencia de gamopatía monoclonal de inmunoglobulina M (IgM) de cualquier grado de infiltración de la médula ósea. La MW es una enfermedad rara, definida como aquella que se presenta en no más de 5 en 10,000 personas. En EsSalud, los expertos hematólogos del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins manifiestan que, en dicho hospital, se observan aproximadamente dos casos nuevos al año. En la actualidad, EsSalud cuenta con rituximab, dexametasona, ciclofosfamida, talidomida, vincristina, doxorubicina, fludarabina y prednisona para el tratamiento de MW, los cuales son utilizados mayormente en las siguientes combinaciones: rituximab, dexametasona y ciclofosfamida (DRC); talidomida, dexametasona y ciclofosfamida (CTD); y rituximab, ciclofosfamida, vincristina, doxorubicina y prednisona (R-CHOP). A pesar de las altas tasas de respuesta con dichas terapias, existe una proporción de pacientes cuya enfermedad progresa a pesar del tratamiento mencionado. En ellos se requieren otras alternativas. TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERÉS: Las características y mecanismo de acción de ibrutinib se detallan en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N°001-SDEPFYOTS-ETS-IETSI-2017 ("IETSI" 2017) . Brevemente, ibrutinib es un inhibidor covalente de tirosina quinasa de Bruton (BTK, por sus siglas en ingles), la cual forma parte de la cascada de señalización que surge de los receptores en las células B. La activación de dicha cascada de señalización juega un rol crítico en la supervivencia y proliferación de las células B. Dado que la MW es un tipo de neoplasia de células B, la inhibición de BTK, y por lo tanto de la cascada de señalización que lleva a la proliferación de dichas células, es un blanco terapéutico para esta condición. RESULTADOS: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de ibrutinib en el tratamiento de macroglobulinemia de Waldenström/linfoma linfoplasmocitico en las bases de datos de PubMed, TRIPDATABASE y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Instituto de Evaluación de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS), Instituto de Evaluación de Tecnología en Salud (IETS); y especializados en hematología como American Society of Hematology (ASH), International Society of Hematology (ISH), Europan Hematology Association (EHA),European Society for Medical Oncology (ESMO), American Society of Clinical Oncology (ASCO). RESULTADOS: se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de ibrutinib en el tratamiento de macroglobulinemia de Waldenström. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). A la fecha (setiembre 2017) no se han publicado resultados de ensayos clínicos aleatorizados y controlados de fase III que evalúen la eficacia y seguridad de ibrutinib en el tratamiento de pacientes con MW que han fallado a tres líneas de tratamiento, por lo que se toma la evidencia indirecta disponible a la fecha, proveniente de dos sub-estudios de ensayos clínicos en pacientes con MW previamente tratados, así como las recomendaciones de dos guías de práctica clínica (GPC) internacionales y una evaluación de tecnología sanitaria (ETS) canadiense. Las GPC identificadas se encuentran actualizadas y presentan recomendaciones homogéneas con respecto al uso de ibrutinib. Así, se tiene que tanto la GPC de National Comprehensive Cancer Network (NCCN) como la del Eighth International Workshop on Waldenström's macroglobulinemia (IWWM8) recomiendan a ibrutinib como una de las alternativas en pacientes con MW que han recibido tratamiento previo. Sin embargo, en ambos casos, la evidencia que respalda las recomendaciones es de bajo nivel. En cuanto a la ETS identificada, el comité evaluador de Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) consideró que ibrutinib no es costo-efectivo dentro del sistema de salud canadiense en pacientes con MW previamente tratados, por lo que su uso podría tener un impacto presupuestario substancial en su servicio de salud. La decisión se basa en que existe aún incertidumbre respecto al beneficio clínico del fármaco sobre variables de relevancia en la toma de decisiones como la sobrevida global, la sobrevida libre de progresión y la calidad de vida, en comparación con otras alternativas. Se identificaron dos ensayos clínicos que responden indirectamente a la pregunta PICO del presente dictamen. Uno de ellos un ensayo de fase II no controlado, el otro un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de fase III sobre el cual se reporta únicamente un sub-estudio del análisis de un solo brazo. Así, se tiene que los estudios reportan alta sobrevida global (SG) y sobrevida libre de progresión en la población de pacientes con MW previamente tratados, aunque una alta SG es esperable en esta condición ya que es indolente, lo cual por lo general implica que esta enfermedad es lentamente progresiva. Adicionalmente, estos resultados no permiten concluir con respecto a un beneficio neto de ibrutinib ya que la ausencia de grupo control no permite atribuir la sobrevida observada al uso del producto farmacéutico. En relación al control de la anemia, se observa un aumento en la hemoglobina, en comparación con los valores basales, lo cual tampoco puede ser atribuido al uso de ibrutinib. En cuanto a las variables de seguridad, se observa una alta frecuencia de neutropenia, trombocitopenia e infecciones. CONCLUSIÓN: El balance riesgo beneficio del uso de ibrutinib en MW es aún incierto ya que la evidencia disponible a la fecha no permite concluir con respecto a un beneficio neto de ibrutinib, y se observan altas frecuencias de eventos adversos. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) no aprueba el uso ibrutinib en el tratamiento de pacientes con macroglobulinemia de Waldenström que han recibido tres líneas de tratamiento previo.
Subject(s)
Humans , Protein-Tyrosine Kinases/therapeutic use , Waldenstrom Macroglobulinemia/drug therapy , Technology Assessment, Biomedical , Cost-Benefit AnalysisABSTRACT
CONTEXTO: A MW (CID-10 C88.0) é um tipo de câncer caracterizado por distúrbio linfoproliferativo de linfócitos B, levando a uma produção monoclonal da imunoglobulina M (IgM), o que ocasiona a hipergamaglobulinemia (aumento de IgM no plasma sanguíneo) e infiltração de linfoma linfoplasmocítico na medula óssea. De acordo com a classificação dos tumores hematopoiéticos e tecidos linfóides da Organização Mundial da Saúde (OMS), elaborado em 2008, é classificado como um tipo de linfoma linfoplasmocítico. Atualmente é uma doença incurável, sendo objetivo do tratamento o aumento da sobrevida do paciente. TECNOLOGIA: Plerixafor. PERGUNTA: Existe evidência para o uso de plerixafor em pacientes com macroglobulinemia de Waldenström? EVIDÊNCIAS: Não foram encontrados ensaios clínicos randomizados, revisões sistemáticas e estudos de avaliação econômica do plerixafor para pacientes com macroglobulinemia de Waldenström (MW). CONCLUSÕES: Apesar de estar disponível no mercado internacional desde 2008, não foram encontrados evidências, protocolos e diretrizes que recomendem o uso do plerixafor em pacientes com MW.